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卡培他滨及片--济南龙驰医药研发有限公司
  会员:济南龙驰医药研发有限公司 更新于2013/3/19 0:18:01   阅读 3976
 
     卡培他滨及片
    
     一、项目介绍
    
     1、项目名称:卡培他滨及片
     英文名称:Capecitabine
     化学名:5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基] 胞啶
     Cas No:154361-50-9
     2、剂 型:原料药及片剂
     3、注册分类:化药6+6
     4、规格:0.15g,0.5g
     5、适 应 症:联合多西紫杉醇治疗包括蒽环类抗生素化疗失败的转移性乳腺癌 ;单药一线治疗转移性直肠癌。
     6、用法用量:推荐剂量 :每日2.5 g/m2,连用2周,休息1周。每日总剂量分早晚2次于饭后半小时用水吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。
     治疗中剂量调整 :本品所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整(停药或减量)。一旦减量,以后不能再增加剂量。以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量(根据加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性标准)。
     7、国内外申报情况: 卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物,是用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物。该药由罗氏公司开发,商品名为 “Xeloda”,1998年4月在美国获准上市,随后陆续在瑞士等国上市。于1999年11月开始在中国进行注册临床试验,由北京、上海、广州等地的5个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行临床试验,并以商品名“希罗达”上市。2008年样本医院的销售额达到2.83亿元,该产品化合物专利将于2013年到期,现阶段正是国内厂家抢仿的最佳时机。
     卡培他滨是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5一氟嘧啶(5-FU)前体药物。1998年9月获得美国FDA批准用于治疗对紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗,2003年4月以相同适应症在日本注册上市。2001年FDA又批准卡培他滨用于转移性结肠直肠癌的治疗。目前国内由上海罗氏制药生产,商品名:希罗达(Xeloda)。国内进口一家,罗氏制药(商品名希罗达),CED显示,目前无厂家申报。
     8、知识产权:经查询,在国内无新药保护及行政保护,在中国申请了化合物专利,2013年到期,可以提前两年申报。
     申请号/专利号 保护内容 申请人/专利权人 申请日 法律状态
     93112838 N-氧羰基取代的5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物 霍夫曼-拉罗奇有限公司 1993.12.17 1997年授权
    
     二、产品特点
    
     【药理作用】
     卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性,但可转化为具有细胞毒性的5氟尿嘧啶,其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成,从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。
     卡培他滨是一种新型口服氟嘧啶核苷类类似物,具有独特的体内三步激活机制,经三个步骤最终转变为5-FU,发挥抑制肿瘤的作用:(1)经肝内梭基醋酶转变为5'-脱氧-5-氟胞苷(5'-DFCR);(2)经肝脏和肿瘤组织内活性较高的胞苷脱氨基酶转化为5'-DFUR;(3 )经肿瘤组织中的腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶(dThdPase)转化为有活性的5一FU。dThdPase在各种实体肿瘤中的浓度和活性比相应的非癌组织高,因此卡培他滨的抗肿瘤作用具有靶向性。
     【药代动力学】
     通过以502-3514 mg/m2/天的剂量范围对卡培他滨进行的药代动力学研究表明,用药第1天和第14天时,卡培他滨,5’-脱氧-5-氟胞苷和5‘-脱氧-5-氟尿苷的药代动力学参数相同。第14天时,5-氟尿嘧啶的血药浓度比第一天高30%,但在第22天时其浓度无继续增加。使用治疗剂量时,除5-氟尿嘧啶外,卡培他滨及其代谢产物的药代动力学参数与剂量比例相称。
     吸收 :口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速的被人体吸收,进而完全转化为5‘ -脱氧-5-氟胞苷及5’ -脱氧-5-氟尿苷。饭中服用卡培他滨会影响其吸收率,但对5’ -脱氧-5-氟尿苷及其次级代谢产物5-氟尿嘧啶的曲线下面积的影响甚小。
     分布:对人类血清的体外研究表明,卡培他滨,5‘-脱氧-5-氟胞苷,5’-脱氧-5氟尿苷与蛋白(主要是白蛋白)结合的比率分别为54%、10%和62%。
     代谢 :卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸脂酶转化为5‘ -脱氧-5-氟胞苷然后再通过胞苷脱氨酶转化为5’ -脱氧-5-氟尿苷,在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶,从而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶对正常组织的损害。使用所推荐的剂量时,卡培他滨,5’ -脱氧-5-氟胞苷,5‘ -脱氧-5-氟尿苷和5-氟尿嘧啶的平均血清曲线下面积分别为7.40 mg·hr/mL、5.21 mg·hr/mL、21.7 mg·hr/mL和1.63 mg·hr/mL。5-氟尿嘧啶的血清曲线下面积大约比静脉注射(剂量为600 mg/m2)后低10倍。尚未发现有别于5-氟尿嘧啶的其他细胞毒性,用药2小时后,卡培他滨,5‘ -脱氧-5-氟胞苷,5’ -脱氧-5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。然后以半衰期为0.7-1.14小时的指数逐渐降低。用药3小时后,5-氟尿嘧啶的分解产物α-氟-β-丙氨酸达到峰值,其半衰期为3-4小时。
     清除 :卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除,71%在尿中恢复原形,α-氟-β-丙氨酸为其主要代谢产物(52%)。
    
     三、临床疗效
    
     Real2试验的结果已发表在今年的《新英格兰医学杂志》上,其两两设计四组对照[ECF(表柔比星+顺铂+5-FU)、ECX(表柔比星+顺铂+卡培他滨)、EOF(表柔比星+奥沙利铂+5-FU)、EOX(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)],共纳入1002例胃及胃食管结合部癌和食管癌患者,比较卡培他滨与5-FU、奥沙利铂与顺铂的疗效和安全性。结果显示,卡培他滨和奥沙利铂的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)以及有效率(RR)都有改善的趋势,但生存期无显著性差异。
     ML17032试验入组的全部是胃癌患者,与5-FU联合顺铂相比,卡培他滨联合顺铂的近期疗效和安全性显著改善,生存期虽有改善的趋势但无显著性差异。
     这两项临床试验是近年来有关胃癌的最重要也是最受大家关注的试验,都包含了卡培他滨联合顺铂的两药或三药方案,对临床实践有重要的指导价值,对其进行进一步的科学分析将提高其科学和循证医学价值。
     荟萃分析是较可信的手段,而且采用了两项试验中所有涉及患者的原始数据,进行OS、PFS、RR的比较。除比较卡培他滨与5-FU的疗效外,同时进行年龄、性别、体力状况和病变范围等亚组分析。
     共对1318例患者进行分析,其中654例接受卡培他滨为基础的联合化疗方案,664例接受5-FU为基础的联合化疗方案,比较患者所有特征发现两组之间的平衡没有差异,说明可比性好。
     结果显示,卡培他滨组和5-FU组的中位OS分别为322天和285天,卡培他滨组的死亡风险下降13%[校正后的风险比(HR)为0.87]。而且无论年龄大小、体力状况和病变范围(局部或进展),卡培他滨都显示出明显的生存优势(P=0.02)。5-FU组和卡培他滨组的PFS虽有改善的趋势但无显著性差异(182天对199天,P=0.0925)。而在客观反应率方面,两组的差异显著,卡培他滨组和5-FU组分别为45.6%和38.4%(P=0.006)。
     多变量亚组分析显示,卡培他滨与体力状况分级、年龄、性别都为独立的预后因素,说明与5-FU(即便是采用持续静脉泵入)相比,卡培他滨为基础的联合化疗,无论两药或三药,其近期客观反应率和生存期都有明显优势,而且卡陪他滨应用方便,安全性好,治疗相关费用低,因此其成为胃癌化疗中的最基本药物之一,是今后的发展趋势。
     对乳腺癌的治疗方面,在日本进行的第I期临床试验中,实体肿瘤患者共16例,连续6周给药,确定本品的最大耐受剂量为2510mg•m 2•d-1。前期第Ⅱ期临床试验以乳腺癌、胃癌和结肠癌患者为试验对象,确定本品以1657 mg•m 2•d-1剂量连续给药3周,停药lw后再进行下一疗程的治疗,对进行性或再发性乳腺癌有效。以进行性或再发性乳腺癌患者为试验对象,有效性评价病例共46例,有效率达到28.3%,安全性评价病例共50例,主要副作用为淋巴细胞减少(22%),手足症候群(18%),胆红素值上升(10%),有效性和耐受性良好。对结肠直肠癌的治疗方面,两项大规模的Ⅲ期临床试验结果表明,中晚期结肠、直肠癌患者口服卡培他滨有效率为25.7%,优于5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合用药的治疗效果。
    
     四、产品优势
    
     卡培他滨由瑞士罗氏(Roche) 制药公司开发,于1998 年以商品名希罗达(Xeloda) 在美国、加拿大和瑞典等国家上市销售,2年中迅速在全球80多个国家和地区上市。2001年3月正式在中国上市,临床用于晚期乳腺癌,结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗,在乳腺癌、结直肠癌等各种实体瘤化疗中得到广泛应用。
     优势:
     · 卡培他滨是治疗晚期乳腺癌和大肠癌的口服化疗药物。
     · 研究表明89%患者愿意选择口服方便的药丸如希罗达。
     · 口服希罗达意味着患者更为便利的进行日常生活并减少就诊次数 。
     · 就诊次数减少可以减轻肿瘤医院压力,减少肿瘤患者住院时间并且节约卫生资源。
     · 希罗达只在肿瘤细胞内通过胸苷嘧啶磷酸化酶(TP酶)活化,转变成细胞毒药物5FU,肿瘤组织中TP酶活性比正常组织中高。
     · 希罗达在肿瘤细胞中经TP酶激活因此是一个靶向治疗药物,相对传统化疗药物具有抗癌活性高不良反应少特点,希罗达化疗中脱发罕见。
    
     五、 研究进度
    
     我公司已经完成原料药中试合成工艺试验,对原料及制剂进行的稳定性考察表明,本工艺稳定适合工业化生产;已基本完成药学研究工作。
     更多资讯请浏览:http://www.longchiyiyao.com/
     济南龙驰医药研发有限公司
     地址:济南市历下区花园路189号-2
     联系人:王经理
     手机:15066655880
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     传真:0531-86961369
     邮箱:longchiyiyao@126.com
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