首页 新药资讯 企业信息 供求信息 新药转让 新药论坛 网站资料库 关于我们 联系我们
 
 
 
  会员代号
  密 码
  找回密码
 
氢溴酸沃替西汀
曲格列汀
赛利司他
阿普斯特
卡泊三醇
进入论坛>>
行业动态   技术资讯   热点观察   科学生活    
丙二醇非临床安全性研究综述
 

     【摘要】丙二醇广泛应用于制药、食品和化妆品工业中,但对于丙二醇摄入的安全范围,国内外均无明确规定。国外从上世纪三十年代开始至今,对丙二醇安全性进行了深入的研究,包括急性毒性、长期毒性、局部安全性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性以及药代动力学等方面。本文对国外丙二醇安全性研究结果进行总结分析,供新药非临床及临床研究评价参考。
     【关键词】丙二醇;非临床安全性;急性毒性;长期毒性;遗传毒性;生殖毒性;致癌性
    
     丙二醇(1,2-二羟基丙烷,Propylene Glycol,1,2-Dihydroxypropane),广泛应用于制药、食品和化妆品工业中,在药剂中常用作溶剂、潜溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂等。在不同的制剂中,丙二醇的用量差别较大,在注射剂中可到60%[1]。对于人体丙二醇摄入的安全范围,国内外均无明确规定。国外从上世纪三十年代开始至今,对丙二醇安全性进行了深入的研究,积累了大量的资料,已经发表的相关安全性研究文献有160多篇[2]。现对国外丙二醇安全性研究结果进行总结分析,供新药非临床及临床研究评价参考。
     1 单次给药毒性研究
     在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等动物种属中进行了多种给药途径的单次给药毒性试验。在所有动物种属中出现的急性毒性症状包括失衡、活动减少、痛觉消失、昏迷、死亡。经口给药后,死亡动物大体剖检可见小肠出血。显微检查可见肾脏出现轻微改变,包括核固缩、空泡变性,皮质肾小管可见蛋白碎片。此外可见肝脏轻度充血。这些试验大多数是较早期进行的,基本采用了经典的半数致死量(LD50)法,由于LD50存在多种不确定因素[3],因此得到的数据差别较大。但大多数LD50值超过了5 g/kg的限度剂量,基本提示了丙二醇急性毒性的相对安全性。
     2 重复给药毒性
     CD大鼠,掺食法给予丙二醇6250、125000、25000、50000 ppm,每天1次,连续104周。结果:试验过程中未见动物死亡,动物外观及行为未见明显异常。雌雄动物均可见剂量相关性的体重降低趋势,但摄食量及体重增量未见显著改变。不同时间点的血液学检查未见明显异常。病理学检查可见给药组动物及对照组动物均出现多种异常,包括肾脏、肝脏、肺脏。认为上述异常改变为老年大鼠常见现象,与给药无关。
     Beagle犬掺食法给予丙二醇0、2000、5000 mg/kg/天,并设有等热量对照组(葡萄糖掺食法给予2540、6350 mg/kg),连续104周。白细胞分类计数或红细胞脆性未见给药相关异常。在高剂量下给药6、12个月后可见总红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积非显著性升高,试验结束时显著降低。给药23个月时平均网织红细胞计数显著降低,试验结束时有核红细胞百分率、红细胞不均与异型红细胞程度较高。上述异常雌性动物相对高于雌性动物。尿液检查可见高剂量组动物尿量间歇性增加。临床化学检查可见高剂量组动物总胆红素非显著性升高。病理学检查可见高剂量组雌性动物骨髓活性轻微升高,但给药组、对照组及等热量对照组损伤的严重程度与发生率相当。认为骨髓活性改变是生理性改变。毒代动力学分析显示,血清中丙二醇浓度随剂量增加而增加,在浓度为5000 mg/kg/天时,约0.1% V/V(最高0.2%)。上述结果提示,在丙二醇以8%掺食法给药连续2年未见明显的不良影响,NOAEL为2000 mg/kg/天,LOAEL(红细胞影响)为5000 mg/kg/天。
     恒河猴吸入法给予丙二醇,浓度为0、100~220、230~350 mg/m3,连续12个月。结果可见,与对照组比较,给药组动物红细胞轻微增加、血红蛋白含量显著增加,但体重及尿液检查未见异常。病理学检查可见肺部有肺螨感染及巨噬细胞浸润。未见膀胱及肾脏结石。肝脏、肾脏、脾脏、肠系膜腺体、肾上腺剖检及显微检查未见异常。
     3 局部安全性
     3.1 皮肤刺激性
     新西兰兔(n = 6)皮肤给予未稀释丙二醇0.5 ml,给药后24、72小时评估刺激性。结果可见平均皮肤刺激性积分为0.1(积分为2.0定义为“轻度或无刺激性),提示单次给药时刺激性较小。
     3.2 眼刺激性
     新西兰兔(n = 6)结膜囊给予未稀释丙二醇0.1 ml,采用Draize评分系统于给药后4、24、48、72、96小时进行评估。各时间点均未见结膜水肿、角膜浑浊或角膜表面损伤。在给药后4小时结膜充血积分为1.1(最大值为3),随后逐渐降低,于96小时时完全恢复。虹膜仅在给药后24小时积分为0.3(最大值为2)。提示在试验条件下丙二醇可致轻度的、可逆的眼刺激性。
     3.3 致敏性
     104名志愿者两肩甲骨间皮肤作为给药区域。将0.2 ml以水50%稀释的丙二醇置于2.5 cm×2.5 cm吸收垫上,覆以半封闭膜。然后贴附于受试部位,24小时后除去,每周3次,共9次,此为诱导期。末次给药后2周,在临近诱导区域的未给药的部位贴附进行攻击,24小时后除去。上述过程中不同时间点进行刺激性、致敏性评估。上述过程中有少数志愿者出现局部发红。结论认为在试验条件下不具致敏性。
     另有研究显示[4],以20%的丙二醇水溶液进行贴剂试验,在45138受试者中2.3%出现阳性结果,2.4%结果可疑,0.6%的受试者出现刺激反应。结论认为丙二醇对完整皮肤的致敏性较低。
     3.4 溶血性
     体外研究显示[5],丙二醇溶液可引起家兔及人红细胞全溶血,而某些盐可抑制丙二醇的溶血作用。如在5~30%的丙二醇中加入0.46~0.49%或0.9%的氯化钠,可防止家兔红细胞溶血;在5~40%的丙二醇中加入0.37~0.41%的氯化钠可防止人红细胞溶血。在丙二醇浓度≥50%时,加入氯化钠则不能防止溶血。
     在体研究显示,家兔单次静脉注射给予丙二醇4、5 ml/kg,可见溶血、血红蛋白管形和肾脏脱色。
     4 遗传毒性研究
     丙二醇 Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、细胞遗传学试验、V79细胞DNA损伤与修复试验、细胞转化试验、姐妹染色体交换试验大鼠显性致死试验、微核试验结果均为阴性。
     5 生殖毒性研究
     CD-1小鼠自交配天7天至交配开始后98天连续掺水法给药,约相当于1800、4800、10100 mg/kg/天。结果未见给药相关的影响。Wistar大鼠、CD-1小鼠于妊娠6~15天灌胃给予丙二醇16、74.3、345、1600 mg/kg/天。结果未见给药相关异常,母体毒性与致畸毒性的NOAEL均为1600 mg/kg/天。Dutch-belted家兔于妊娠第6~18天灌胃给予丙二醇12.3、57.1、267、1230 mg/kg/天,结果未见给药相关明显异常。
     6 致癌性研究
     雌性Swiss小鼠,背部脱毛6.25 cm2,将以丙酮稀释或未稀释的原液滴到皮肤上(相当于2、10、21 mg/鼠/次),每周2次,自7周龄开始给药直至自然死亡。结果可见,与对照组比较未见异常。CD大鼠掺食法给予丙二醇6250、12500、25000、50000 ppm,每天1次,连续104周。结果可见大多数雌性动物出现高发生率的乳腺纤维腺瘤和垂体腺瘤,但给药组与对照组间无显著差异,未见剂量依赖性,因此认为是自发性改变。
     7 药代/毒代动力学研究
     雄性Wistar大鼠(100~120 g)禁食过夜,经口给予丙二醇367~5881 mg/kg,给药后0.08~24小时不同时间点取血。结果显示丙二醇自肠道吸收与自血液清除呈一级动力学过程。
     10名成人与4名儿童经直肠给予丙二醇分别8.64 g和173 mg/kg。成人与儿童的Tmax分别为1.5、1.0小时,Cmax分别为199、171 mg/L,末端半衰期分别为2.8、2.6小时,总清除率(CL/F)分别为0.20、0.21 L/h/kg,表观分布容积分别为0.79、0.77 L/kg。上述结果初步提示直肠给药后吸收良好,成人与儿童的体内行为基本相同。
     在癌症患者进行的细胞生长抑制剂的I期临床试验中,研究了丙二醇静脉注射给药的药代动力学。丙二醇给药量为5100~7700 mg/天,连续给药5天(3名受试者)或13000~21000 mg/次,每周1次,连续3周(3名受试者)。测定了给药前、给药过程中、下次给药前的静脉血液pH、乳酸、血清渗透压、结合珠蛋白、自由血红蛋白水平。结果显示给药后上述指标未见明显改变。结论认为丙二醇的清除符合一级动力学,平均末端半衰期为2.3±0.7小时,7700 mg/输注4小时/天连续给药5次未见蓄积,未见溶血及对红细胞的影响。
     人体研究显示丙二醇吸收入血后,部分以原形自尿液排出,部分代谢为乳酸与丙酮酸,也可与葡萄糖醛酸结合。
     8 总体评价
     动物经不同途径给予丙二醇后,暴露量呈剂量依赖性。成人与儿童体内的代谢行为基本相似,其清除呈一级动力学特征,末端半衰期2~3小时,部分以原形自尿液排出,部分代谢为乳酸与丙酮酸,也可与葡萄糖醛酸结合。
     在多种动物种属采用多种给药途径进行了单次给药毒性试验,LD50值超过了5g/kg的限度剂量,出现的急性毒性症状包括失衡、活动减少、痛觉消失、昏迷、死亡,剖检可见肾脏轻微改变。在重复给药毒性试验中,犬经口给药达5 g/kg/天,连续给药2年,毒性主要表现为血液系统轻微改变,NOAEL为2g/kg/天。猴重复吸入给予丙二醇连续1年,仅可见肺部肺螨感染及巨噬细胞浸润。遗传毒性研究中,Ames试验、染色体畸变试验、细胞遗传学试验、显性致死试验、V79细胞DNA损伤与修复试验、细胞转化试验、姐妹染色体交换试验、小鼠微核试验结果均为阴性,基本提示丙二醇不是遗传毒物。在生殖毒性研究中,长期生育力试验未见异常,大鼠、小鼠致畸敏感期母体毒性与致畸毒性的NOAEL均为1600 mg/kg/天,家兔致畸敏感期试验未见明显异常。小鼠终生经皮给药、大鼠经口给药2年未见给药相关的肿瘤发生率增加。此外,丙二醇单次给药的皮肤刺激性、眼刺激性较小,对人皮肤具有弱致敏性。
     在溶血性方面,体外研究显示丙二醇溶液可引起家兔及人红细胞全溶血,而某些盐可抑制丙二醇的溶血作用。动物在体试验显示,家兔单次静脉注射给予丙二醇4、5ml/kg即可引起溶血。在犬经口重复给药毒性试验中,在血浆丙二醇浓度达到0.1~2%V/V时红细胞脆性未见异常,而人在7700 mg/输注4小时/天连续给药5天后未见溶血及对红细胞的影响。初步提示在不超过上述剂量/浓度的情况下,可能在溶血方面的安全性担忧较小。
    
     参考文献
     1罗明生, 高天亮. 丙二醇[A]. 见:罗明生, 高天亮主编.药剂辅料大全[M].四川:四川科学技术出版社, 1995.300-302
     2 National Toxicology Program. CASNO. 57-55-6: NTP Studies on 1,2-propylene Glycol[EB/OL]. http://ntp.niehs.nih.gov, 2004-2-27
     3 王庆利,彭健. 对化学药物急性毒性试验的思考[J]. 中国新药杂志, 2004, 13(11):961-964
     4 Lessmann H, Schnuch A, Geier J.et al. Skin-sensitizing and irritant properties of propylene glycol [J]. Contact Dermatitis, 2005,53(5):247-59.
     5张光杰, 陈允发. 注射剂赋形剂[A]. 见:侯惠民, 王浩, 张光杰主编. 药物辅料应用技术[M]. 第2版. 北京:中国医药科技出版社,2002. 32~33
     就爱游戏 会会游戏

[返回列表]
 
关于我们 公司动态 人才招聘 联系我们
Copyright 2002 All rights reserved 版权所有:安徽省新星药物开发有限责任公司. 皖ICP备05001206号