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治疗广泛性焦虑症药物的临床研究策略
 
     摘要:2005年7月,欧盟开始实施新的治疗广泛性焦虑症药物的临床研究指南,旨在为治疗广泛性焦虑症(GAD)的新药评价提供指导。本文摘自上述指南,较为全面地介绍了治疗广泛性焦虑症药物临床研究的基本策略,包括GAD诊断、受试者入选/排除标准、不同阶段临床研究的类型及其设计等重要问题。
     关键词:广泛性焦虑症 药物治疗 临床试验
    
     1、介绍
     1980年,随着DSM-Ⅲ的出版,广泛性焦虑症(GAD)被引入精神病学术语中,在DSM-Ⅲ和DSM-IV之间,由于GAD诊断的变化,对其病程理解的一致性是有困难的。ECA (The Epidemiologic Catchment Area) 研究发现,按照DSM-III的诊断标准,40% GAD患者的病程在5年以上。按照DSM-IV,在总人群中,报告的GAD终生发病率约为5~6%,40岁以上女性的发病率高达10%或大于10%,在老年人(55~85岁)大约为7%。GAD 为需要治疗的发病率最高的焦虑症。
     有迹象表明在儿童几乎不会发生GAD,但无确切数据。在青少年,DSM IV GAD的12个月发病率约为1%。
     对于GAD,现有的治疗选择包括苯二氮卓类(限制为仅可短期使用)和其他获准用于GAD短期治疗的药物(帕罗西汀和文拉法辛)。由于具有过度镇静、依赖、滥用以及与酒精交叉耐受的缺点,苯二氮卓类限于短期使用。
     由于GAD是一种较慢的疾病,除短期用药外,需要延长治疗时间。
     2、临床试验对象
     2.1 诊断
     GAD的特征是过度焦虑和烦恼,只有在明显的社会、职业和功能损害持续存在至少6个月时才能确定诊断(按照DSM IV,如果临床上明显的苦恼确有证据,功能损害不是必需的)。
     严重性:GAD病人可能有许多躯体方面的主诉,因此会高度使用医疗资源。另外,GAD病人出现不良后果(例如:增加卫生保健系统的负担、发病率和死亡率增加)的危险性较高。
     GAD与总体情感健康的减低、就业减少以及对公共援助的依赖增加、社会生活的损害(如:有限的友谊或很少的娱乐活动)、生活舒适度的降低有关。GAD可引起明显的社会心理损害、生活质量降低。
     共患疾病:GAD常常伴随其他各种心理疾病。在有GAD病史的人群中,90.4%的患者在其一生中伴发其他疾病(约17%的GAD病人报告有重性抑郁症,在GAD病人中也常见其他焦虑症)。
     鉴别诊断:在对GAD进行鉴别诊断时,可能需考虑所有的其他焦虑症。
     2.2 入选标准
     应依据国际公认的分类系统对疾病进行分类,最好是最新版的 DSM 标准。也可用最新版的 ICD 标准。在药品的整个开发过程中应使用同一分类系统。单独使用严重等级量表是不够的,它不等于一种诊断。应该由一个富有经验的精神病医师做出诊断,并通过一次结构化面谈予以确定。
     应详细记录必要的描述性参数,如GAD的严重程度,以及详细的病史如病程、早先治疗的结果等。
     另外,基于一种适当的严重程度量表(参见“治疗广泛性焦虑症药物的临床疗效和安全性评价”的2.1项),阈值分数可用作入选标准。
     对于剂量探索和关键性研究,选择均一性的研究人群最为理想。但是,由于GAD病人伴有其他精神病发生率较高,研究人群的均一性是困难的(也可参见排除标准)。
     由于GAD患者几乎都是门诊病人,病人数据库的大部分数据应该来自门诊病人。
     2.3 排除标准 (下面提到排除标准应与共患疾病问题相联系)
     (1)重性抑郁症现症患者或近期内有重性抑郁症病史的患者(在研究入选6个月内)。
     (2)具有显著和/或严重抑郁症状的患者(例如:不符合DSM IV 的重性抑郁症标准)。病人应有低的严重性分值如HDRS第一项(<2 )。
     (3)有其他焦虑症严重症状的患者。病人有严重妄想-强迫症(OCD)症状(不符合DSM IV标准)。病人有任何精神病病史或表现。
     (4)双向障碍的患者。
     (5)有明显或严重性格异常与智能障碍的患者。
     (6)有慢性酒精滥用的患者,有药物滥用的患者或有药物滥用病史的患者(6个月内)。
     3、临床试验设计
     3.1 早期研究
     3.1.1 药效学研究:
     可进行多种试验,但没有人体GAD的特异模型。对认知、反应时间或对睡眠结构的研究,可能提供有关药物副作用的信息。
     3.1.2 药代动力学/相互作用研究:
     应进行通常的药代动力学研究,在剂量-反应研究中可对药物的血浆水平进行研究。
     此外,一般情况下,应按照药物相互作用研究指南的要求,对可能的药代动力学和药效动力学相互作用进行研究,对于后者,应研究药物与乙醇、药物与其他中枢神经系统活性药物的相互作用。
     3.1.3 剂量-反应研究:
     对照、平行、固定剂量研究,为尽可能建立临床有效剂量范围的最低剂量和最佳剂量,用至少3个剂量是必要的,一般情况下,加用一个安慰剂组和一个活性对照组是有益的。
     3.2 治疗确证研究
     3.2.1 短期试验
     原则上,为评价药品的短期(至少8周)作用,平行、双盲、随机安慰剂对照研究是必须的。另外,一般需要以适当剂量与一种标准药品进行比较,采用三组试验设计。应对给药剂量和对照药选择的合理性进行说明。
     对照的选择:
     如上所述,试验药品应与安慰剂和一种活性对照药进行比较,用一种三组或多组设计。活性对照药的选择应合理,应选自获准用于该适应症的化合物。根据试验药物药理学特征,对照药应从已证明对该适应症疗效的其他化合物中选择。
     尽管安慰剂看起来有伦理问题,由于安慰剂组的作用可能较高而且在不同的研究之间变异很大,所以,为明确显示新产品的作用,应用安慰剂是必要的。
     洗脱期:
     一般情况下,通过安慰剂准备期以排除安慰剂有效的患者是没用的,并可能损害结论的普遍意义。当病人已经接受活性药物治疗时,洗脱期是必要的。对排除安慰剂反应者的任何原因都应该进行讨论。
     方法学考虑:
     应证明样本量大小的合理性,使用临床(有效者=主要结果测定从基线的有临床意义的改善)和统计标准。
     统计分析应该包括各种不同的分析; 其他分析中的ITT和PP分析,而 ITT 分析是主要分析。应在试验方案中预先计划好脱落病例和缺失数据的处理措施。确定低估或高估疗效的危险性,可参考生物统计学指南。
     在试验方案中应预先对附加精神治疗、支持或劝导加以定义,应分析其对治疗结果的影响。正规的精神治疗可能会影响药物作用的大小,应予以排除(不应使用)。
     3.2.2长期试验
     除短期试验外,为证明药品在长期用药期间可以维持疗效,需要进行长期研究。证明药物维持作用的最佳设计是随机撤药研究。在反应者进行随机撤药研究(RWS)的设计特征是:(1)通常以病人接受开放药物治疗为第一期;(2)在第二期,依据预先的定义,以第一期的有效者/痊愈者为试验对象,随机分配至安慰剂、一或多个活性药物组。开放期的疗程至少2个月,可长达6个月;随机期的疗程通常为6~12个月。在随机治疗期开始,可能需要逐步减少药物剂量,以预防撤药现象。
     在RWS,通常用病情恶化(复发)的患者数和/或发生病情恶化(复发)的时间表示药品疗效,两个疗效标准都值得注意,都应提交。分析时应仔细考虑患者脱落(不是由于疾病复发所致)引起的可能偏倚,并考虑与之相关的统计方法。
     必须在方案中对病情恶化或复发加以定义,应为有临床意义的症状加重,在一次或多次访视时用有效的等级量表进行评分。
     3.3 特殊人群研究
     3.3.1 老年:
     尽管老年人的发病率较高,老年人烦恼更多且持续时间较长,但GAD的表现与青年人群无本质上的差异。ICH E7指出:对于老年人的疗效和安全性可从总数据库中获得,除非有特殊的原因不能这样做。
     由于药物药代动力学特性和/或老年人对产品药效的敏感性不同,可能难以根据成人剂量进行外推。因此,确定安全剂量(范围)是关注的主要问题,通常应在批准前予以明确。原则上,有两种可行的方法,一种是基于全部数据资料的分析方法,而另一种是在特殊的患者人群中进行特定的临床试验。最佳设计为安慰剂对照的剂量-疗效探索研究。
     对于已知药学类别的药物,如果总数据库中包括足够的老年病人,允许进行前瞻性亚组分析,第一种方法所得结果可作为关键信息。对于新作用机制的新药,可能需要进行特定试验。在两种情况下,药代动力学研究可为药物剂量选择提供支持资料,应进行药代研究。
     3.3.2 儿童和青少年:
     在儿童存在焦虑症状已得到广泛认可,对于儿童及其父母(或监护人)可能是很大的负担。但是,在儿童好象(几乎)不会发生GAD,在青少年的发病率约为1%。
     近几年,在该组病人进行的研究增加,但经验仍有限。焦虑症状常常见于其他障碍中。因此,在儿童的研究几乎是不可能进行的,所得数据可能没有普遍意义。尽管在青少年的发病率很低,进行研究可能有益。
     在该组患者,应使用特定且有效的等级量表。在成人可见对不良效应的影响的差异,在儿童和青少年也应考虑。遵照儿科指南(ICH E11),可能需在获得上市批准和用于成人后,进行儿科人群的临床试验。
     再者,依照有关指南,应确定对认知、学习、生长发育、内分泌功能的影响,在获准注册前,应使用对该年龄和患者组有效的、公认的试验,对认知和学习进行研究。在批准上市和注册前,应在青少年人群研究药物对内分泌功能的直接作用。应在上市后研究药物对学习、发育、生长、性成熟和性功能的长期作用,但在申请用于儿童时应有适当的研究方案。
     在这个患者人群中进行研究时,应有充分的药代动力学研究支持。
    
     本文摘译于“GUIDELINE ON THE CLINICAL INVESTIGATION OF MEDICINAL PRODUCTS INDICATED FOR GENERALISED ANXIETY DISORDER”—— E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int
    

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