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治疗广泛性焦虑症药物的临床疗效和安全性评价
 
     摘要:本文较为全面地介绍了治疗广泛性焦虑症药物的临床疗效、安全性评价方法。
     关键词:广泛性焦虑症 药物治疗 临床评价
    
    
    
     1、介绍
     1980年,随着DSM-Ⅲ的出版,广泛性焦虑症(GAD)被引入精神病学术语中。ECA (The Epidemiologic Catchment Area) 研究发现,按照DSM-Ⅲ的诊断标准,40%GAD患者的病程5年以上。按照DSM-Ⅳ标准,在总人群中GAD的终生发病率约为5~6%,40岁以上女性的发病率高达10%或大于10%,在老年人(55~85岁)大约为7%。GAD为需要治疗的发病率最高的焦虑症。
     2、临床疗效的评价方法
     对于临床研究结果,应就其临床相关性和统计学意义进行讨论。当发现有统计学意义的作用,作用较强,且对所使用的统计方法不敏感时,必须确定药物作用的临床意义,依试验目的而定。应注意的是,药物作用的临床相关性是效益/风险评价的基础,确定研究的样本量大小时应考虑这一因素。
     2.1 确证性试验中的主要疗效终点
     应用等级量表评估疗效。等级量表的选择应通过测试质量标准(信度、效度)进行证明,应了解其对变化的敏感性。为评估改善情况,需要开发特定的等级量表。
     尽管不是最佳的量表,汉密尔顿焦虑等级量表(The Hamilton anxiety rating scale ,HAM-A) 得到广泛应用。使用一种结构化的面谈可能有用。总体量表(The total scale)可用作主要终点,而HAM-A精神-焦虑因子用作次要终点可能有用。
     其他适当和有效的量表可能有用。
     症状学的改善应以基线与治疗后分数的差值进行记录,但也应以有效者和/或痊愈者的比率表示。基于主要结果量表,有效者的定义为:主要结果量表分值自基线的降低有临床意义的患者。
     痊愈定义为:没有或仅残留少数表现的情况。
     在研究方案中,必须明确有效等级量表的阈值,并应加以证明(对于有效和痊愈)。
     在研究开始前应对研究者进行培训,以保持研究者间的可靠性。如果必要,尚需在研究期间进行培训。
     2.2 确证性试验中的次要疗效终点
     总体评价(Global assessment)(例如:the Clinical Global Impression Scale of Global Improvement,总体改善的临床总体印象等级的1个或2个分数)可用作次要终点。
     建立了良好有效性的其他量表,如席汉残疾量表(Sheehan disability scale),可用作次要终点。
     2.3 其他支持性疗效标准
     HAM-A精神和躯体焦虑因子自基线值的变化。
     CGI 疾病严重性。
     当对于患者人群有效时,可以使用QOL。
     3、临床安全性评价
     3.1 一般的推荐
     应严密监测不良事件,并明确其特征,如与治疗时间的关系、剂量和/或血浆水平、恢复时间、年龄和其他相关参数。
     应全面记录所有不良事件,分别对药物不良反应、试验期间的脱落和死亡进行分析。
     应严密监测所研究药物的特征性副反应。鉴于血清素和多巴胺在该病的病理生理过程中发挥作用,应研究与这些神经递质系统有关的可能副作用最好使用特定的量表(例如血清素能症状、锥体外症状)。也应监测与其他神经递质系统(如去甲肾上腺素能、胆碱能和组织胺能受体)的相互作用。必要时应通过适当的试验对临床观察进行补充。
     在儿童/青少年和老年患者,需要进行特殊的监测(参见“治疗广泛性焦虑症药物的临床研究策略”的3.3项)。
     对于意外过量和蓄意服毒,应提供与其临床特征和治疗措施有关的任何信息。
     3.2 特殊不良事件
     反跳/撤药/依赖
     当停止药物治疗时,可能发生反跳和/或撤药现象。
     应对反跳和/或撤药现象进行研究。在短期和长期研究设计中,在停止治疗后应至少有一次随访,以评价撤药和反跳症状的发生情况。
     对于新的候选化合物,至少有一项短期试验和一项长期试验设有一个短期的撤药期,以观察撤药症状。可在一项随机撤药试验中观察撤药症状,试验药物治疗有效的患者突然停止治疗,对病人随访适当长的时间,以便发现可能的反跳和撤药症状。
     对于新类别的化合物,或者有可能发生依赖性的指证时,需要在动物进行依赖性研究。GAD的慢性特征,增加了发生依赖的危险性。基于动物研究的结果,可能需要进行人体研究。
     中枢神经系统(CNS)不良反应
     根据研究药品的类别、药物与不同受体的可能相互作用,应研究药物对认知、反应时间和/或驾驶车辆、镇静程度的影响。
     同样地,可能需要对精神方面的副作用(如抑郁、狂躁、情绪)进行监测。
     应严密监测自杀行为,应特别注意企图自杀及完成自杀(completed suicides)。
     血液学不良反应:
     应特别注意粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和血小板计数减少。
     心血管不良反应:
     如果药物属于与心血管作用有关的类别,或在研究中应用了有这种作用的活性对照药(如氯米帕明),则应特别注意心律失常和传导障碍,尤其是QT间期延长。
     内分泌不良反应:
     应特别注意性功能障碍、性欲和体重增加。
     根据新药的药理特性,内分泌学参数的研究可能是必要的(如:SIADH,催乳素分泌)。
     3.3 评价临床安全性包括长期安全性的人群暴露程度:
     按照人群暴露指南(ICH E1A),总的临床经验通常应该包括大样本量和有代表性患者的数据。
     在现适应症中,从其他适应症所获得的数据可作为支持性安全信息。
    
    
    
     本文摘译于“GUIDELINE ON THE CLINICAL INVESTIGATION OF MEDICINAL PRODUCTS INDICATED FOR GENERALISED ANXIETY DISORDER”—— E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int
    

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