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中药新药一般药理学研究技术要求和常见问题分析
 
     一般药理学研究是临床前安全性评价的重要组成部分,一般药理学研究的目的是:确定受试物可能关系到人的安全性的非期望出现的药物效应;评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用;研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。通过一般药理学研究,可为临床研究和安全用药提供信息,也可为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考。
     笔者在审评中发现,部分研发者对一般药理学的重视不够,未能充分地理解一般药理学研究的目的和意义,从而使得一般药理学研究不完善,并体现在申报资料中。现根据申报资料中常见的一些问题,并结合撰写《中药新药一般药理学研究指导原则》(以下简称指导原则)过程中的一些考虑,对中药新药一般药理学研究技术和常见问题浅析如下:
     一、一般药理学的技术要求
     1.一般药理学研究定位的变化
     此次指导原则最重要的变化是将一般药理学定位于安全性药理学,纳入了安全性评价范围。其主要原因是国际上对一般药理学研究的认识已发生变化。近十多年来,中药、天然药物新药进行一般药理学研究所参考的是1994年卫生部药政管理局颁布的《中药新药研究指南》中的《中药新药一般药理学研究》和1999年国家药品监督管理局颁布的《中药新药研究的技术要求》中的《中药新药药理毒理研究的技术要求》,它们在一定程度上规范了中药新药一般药理学的研究。但是随着国际上对一般药理学研究的认识日益深入,以往的研究指南已不再适应现有的研究形势。作为新药研究的重要一部分,安全性评价的原则应通用于全球,因此,在这种情况下与国际接轨是起草指导原则过程中考虑的重要一方面。
     广义的一般药理学(General Pharmacology)研究是指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究,包括安全药理学(Safety Pharmacology)和次要药效学(Secondary Pharmacodynamic)研究。安全药理学研究,是探讨在治疗或治疗剂量以上剂量范围时,潜在的不期望出现的对生理机能的不良作用。安全药理学研究概念最早出现于1997年ICH 的《实施新药临床研究所需非临床安全性试验的时间安排》(M3指导原则)和《生物技术药物的临床前安全性评价》(S6指导原则)中,要求在非临床安全性评价中必须进行安全药理学研究,用于支持药物的人体临床研究。在安全药理学概念被采用前,广泛使用的是一般药理学研究的概念。日本的厚生劳动省于1991年颁布的一般药理研究指南中,一般药理的研究目的是发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用,而安全药理学的研究着眼点则集中在发现新药的不良反应上。如ICH M3 和S6中指出,安全药理学研究的目的和意义在于发现可能与临床安全性有关的不期望出现的药理作用,评价在毒理实验或临床研究中观察到的毒性作用或不良反应,探讨发生不良反应的作用机制,从而最大限度地保障新药进入临床研究之前或上市之后,发现可能出现的治疗作用之外的不良反应。在2001年的ICH会议上,制订了安全药理学的指导原则,即:S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals,重视了对药物的安全性评价与临床的相关意义。
     正是在这种情况下,为了与国际接轨,我们在起草本指导原则时参考了1994年的《中药新药一般药理学研究》和ICH的指导原则,并结合我们的国情,将一般药理学定位于安全药理学,纳入了安全性评价的范围。但是考虑中国在十几年来一直所用为一般药理学的名称,因此指导原则仍采用了一般药理学的名称,但所指内容为国际上所指安全性药理学的内容(下文中一般药理学即指安全药理学)。
     2.一般药理学研究的要求
     2.1试验管理的要求
     由于一般药理学研究已纳入安全性评价的范畴,因此中药新药一般药理学研究时应遵循安全性评价应遵循的原则,即GLP原则、随机、对照、重复原则及具体问题具体分析的原则。参考ICH S7A,对于重要系统的安全药理学研究应符合GLP,追加和补充的安全药理学研究应尽量符合GLP。但是由于安全药理学理学研究所涉及内容相当广泛,需要的试验条件复杂多变(如需多种仪器、多种生物材料包括动物、体外试验等),对一些难以满足GLP要求的特殊情况,也要保证适当的实验管理和数据保存。
     此外,受试物的要求也同于其他毒理研究(急毒试验和长毒试验),为充分代表临床试验样品和上市药品,因此应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品,一般应用中试或中试以上规模的样品。
     2.2一般药理学研究所包含内容和要求
     根据一般药理学研究的目的,除了原来所广泛接受的对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的研究外,还承担着广泛的毒理研究及毒性机制的研究的重任,因此所涉及内容极其广泛,包括对重要系统的安全药理学研究、追加的安全药理学研究、补充的安全药理学研究三部分。其中,心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统是维持生命的重要系统,因此重要系统的安全药理学必须在临床研究前完成,以提供给临床研究参考。而追加/补充的安全药理学研究则需要根据情况来进行,如当其他非临床试验及临床试验中观察到或推测对人和动物可能产生某些不良反应时,应进一步追加对三大重要系统的深入研究或补充对其他器官系统的研究,并在临床研究前完成,具体的实验项目需根据具体情况来进行选择。值得注意的是,药物的安全性评价并不因药物的上市而终止,在新药上市后若发现有问题,可根据需要再进行安全药理学研究。
     2.3需进行一般药理学研究的中药新药
     根据药品注册管理办法的附件(一),新的有效成分及其制剂、新发现的药物及其制剂、新的中药材代用品、药材新的药用部位及其制剂、新的有效部位及其制剂、现代中药复方制剂之含非法定标准药材者、天然药物复方制剂需进行一般药理学研究。中药注射剂因其剂型的特殊性,也需进行一般药理学研究。但是若有需要,其他注册分类也可能需进行一般药理学研究,这时需根据具体情况具体分析。
     二、中药新药一般药理学研究常见问题分析
     因对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统等三大重要系统的安全药理学研究是目前所进行最多的研究,故本文仅对目前申报资料中以上三大系统研究中出现的一些问题进行分析。
     1、试验项目不齐全、观察指标不全面
     中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统是维持生命的重要系统,安全药理学研究应以充分的指标来达到对这些系统的重点观察。三大系统的一般药理学研究中,心血管系统至少需观察给药后动物的一般行为表现、姿势、步态,有无流涎、肌颤及瞳孔变化等,并定性和定量评价给药后动物的自发活动、机体协调能力及与镇静药物的协同/拮抗作用,心血管系统中需观察对血压、心电图和心率的影响,呼吸系统中则至少需观察呼吸频率、节律及呼吸深度的影响。在以上指标出现变化时,应进行相应的体内或体外试验以进一步研究其变化。
     有些资料中,中枢神经系统方面仅进行对一般状态的观察,未进行对自主活动的测定,或未进行机能协调运动和睡眠协同的影响试验,但是中枢神经系统是一个复杂的系统,仅以1至2个指标难以全面反映药物的影响,应尽可能多进行几个试验。有些资料中则观察了以上指标,但试验方法存在不合理之处,如自主活动未采用定量分析,而仅为直观描述。
     心血管系统指标观察中常见的问题是心电图指标观察不全,仅提供2-3个指标,对心电图重要的指标有所疏漏(如QT间期),在这种情况下无法对心电图的影响进行评价;血压方面仅提供平均动脉压的数据,无法判断药物对收缩压和舒张压的影响。呼吸系统则有只观察呼吸频率而无呼吸节律者。而且有些资料中对于数据仅提供曲线图,对结果不进行数据分析。
     2、剂量设计不合理
     剂量设计过低是常见问题之一。有些一般药理学研究中,给药剂量等同于药效学剂量,甚至低于药效学试验剂量。这主要是受到以往认为一般药理学是药效学研究的延伸影响所造成。事实上,在1999年《中药新药药理毒理研究的技术要求》中已指出一般药理学低剂量应相当于药效学的有效剂量,中、高剂量自然需增加剂量。因一般药理学为安全性评价的一部分,它需要评价药物在治疗或治疗剂量以上剂量范围时所产生的不良作用,因此指导原则规定低剂量应相当于主要药效学的有效剂量,高剂量以不产生严重毒性反应为限。
     剂量组过少也是剂量设计方面存在的一个常见问题。有些试验中仅设两个剂量组,甚至只设一个剂量组,因剂量组过少,难以观察到量效关系,因此新指导原则中指出至少应设三个剂量组。有些试验中甚至不设对照组,因而无法观察到给药所带来的变化。在一些情况下,可能需根据需要设置阳性药对照组。
     3、试验动物及动物数不合理
     部分申报资料中,对心血管和呼吸系统的影响试验采用大鼠或者猫进行,目前认为犬为观察心血管系统和呼吸系统的较佳动物。大鼠因动物小,且为啮齿类动物,不推荐采用其来观察心血管和呼吸系统的影响。近年来,猫为心血管系统试验中常用的动物之一,但由于现已将一般药理学研究的范畴,而目前的猫来源多为市售,动物来源、年龄不明,遗传背景不清,不符合安全性评价的要求。
     动物数偏少也是一般药理学研究中的常见问题。有些研究中,一般药理学研究的动物数过少,如有试验不仅动物采用猫,而且每组仅采用3只动物,在这种情况下无法分析给药所带来的反应。为了对试验数据进行科学和有意义的解释,一般药理学研究动物数和体外试验样本数应十分充分。结合中国的国情,在指导原则中规定了试验的最低动物数,即每组小鼠和大鼠数一般不少于10只,犬一般不少于6只。
     4、试验方法不尽合理
     给药途径不合理是试验方法不合理的常见问题之一。部分研究资料中给药途径与临床拟用途径不一致,如拟定临床给药途径为静脉注射,但一般药理学的小鼠试验却采用了腹腔注射的途径,虽然在周期长的长期毒性试验中腹腔注射作为静脉注射的一个替代途径,但两者毕竟有一定差异,因此在静脉注射无明显试验难度时,应采用静脉注射给药途径,而不应采用腹腔注射给药。
     观察时间不合理也是试验方法不合理的常见问题。有些申报资料中,观察心血管系统和呼吸系统时仅观察到药后一小时,甚至半小时,观察时间偏短,在此情况下难以充分地观察到给药所带来的影响,尤其是对一些反应较慢的药物,如口服给药。此外,在一些情况下,在给药已观察到指标(如心电图)的变化,在资料中最末观察点仍未恢复时,也应适当延长观察时间,以观察反应的恢复情况。而且,对于反应迅速的药物,如中药注射剂一般认为起效迅速,应加强给药后较短时间内的观察,加大观察力度。如有些药会出现一过性的心电图、心率等的变化,若仅在给药后1小时的时间点观察,因以观察时间不合理,即会漏失有用的信息。对于目前的心电图和呼吸系统指标,测定仪器可连续记录,增加观察时间点的数据分析不难做到。
     对于中枢神经系统影响试验,与催眠药物的协同/拮抗作用的观察是重要的一方面,目前大多采用的为与阈下剂量及/或阈剂量的戊巴比妥钠的协同试验。但是戊巴比妥钠剂量的选择极其关键。因戊巴比妥钠来源不同、动物种系及来源均有差异,故在进行试验前应进行戊巴比妥钠剂量的筛选。有些资料中,称之为阈剂量的戊巴比妥钠,但对照组仍有将近一半的动物未入睡;或者,称之为阈下剂量,但观察指标却有睡眠时间,这意味着该剂量已达睡眠剂量。造成这些现象的原因是未进行戊巴比妥钠剂量的筛选。
     4、忽视与其他研究(药效、其他毒理、临床等)之间的关联性
     一般药理学是药物安全性评价的一部分,它与其他研究如药效、急毒、长毒以及临床应用之间有着密切的关联性,它与其他研究有相互映证、相互补充的作用。但是目前有些资料忽视其中的关联性。如有一新药,一般药理学试验可观察到对中枢有一定抑制作用,而在急毒和长毒试验中未反映,这种结果较难以理解。也有些在药效试验中观察到心电图或中枢神经的影响,而在一般药理学试验无反映。这种相互矛盾的情况提示很可能观察不仔细,或者试验方法存在一定问题,或者不同研究者之间相互脱节,未对研究中得到的信息及时沟通与交流,未能达到前期试验为后期试验提供参考信息的作用。
    
     以上结合中药新药一般药理学的技术要求及资料中常见的一些问题进行了梳理,不尽全面,期望对研究者有所帮助。在此特别提醒研究者注意的是,一般药理学是安全性评价的重要一部分,它可为其后的研究提供重要的参考信息,应充分认识到一般药理学研究的重要性并采用合适的方法进行评价。而且指导原则也仅提供了一般性的原则,随着新药研究的进步,试验方法和手段也在不断变化,研究者应充分考虑药物的特点,具体情况具体分析来地科学、合理的进行试验,并对结果进行综合评价,以充分达到一般药理学研究的目的。
    
     审评二部 黄芳华

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