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EMEA关于治疗急性卒中药物临床研究中的考虑要点
 
     摘要:EMEA/CPMP 2001年9月正式颁布实施的《治疗急性卒中药物临床研究中考虑要点》,针对治疗急性卒中药物临床研究中需要特别注意的问题,进行了比较详细的阐述。本文介绍了其主要内容,希望对国内同类药物的临床研究帮助 关键词: 急性卒中 临床研究 考虑要点
     一、前言
     在发展中国家,急性卒中是老年人死亡的首要原因之一。卒中急性期存活的患者常常遗留严重残疾和功能障碍。在老年人群中,除痴呆外,由于卒中后遗症导致生活质量低下的时间大于其他任何疾病。因此,卒中对患者本人、患者亲属和社会是一个严重的负担。
     脑缺血(与其不同亚型)是急性卒中最常见的原因(~80%),可伴发原发性脑内出血和蛛网膜下腔出血。脑缺血和脑出血代表两种截然不同的病理生理情况,因此,针对两种疾病的治疗通常是不同的。
     在早期的临床研究中,对于假设有效治疗急性卒中的药品,常常是将不同种类的卒中放在一起进行。目前,应用适当的高技术诊断方法可以鉴别脑缺血和脑出血。对于急性卒中的治疗,目前欧洲尚无特殊推荐。各种特异性溶栓药物以及不同药理类别的化合物,特别是所谓的神经保护剂,正在进行治疗急性缺血性卒中的研究。
     在科学咨询过程中所遇到问题的一些经验表明,需要制定关于治疗急性缺血和/或出血性卒中考虑要点。本文不涉及治疗蛛网膜下腔出血、预防缺血性卒中后复发或短暂脑缺血发作(TIA)。
     二、研究目的
     治疗急性卒中的目标可能不同。期望急性卒中领域的治疗药物具有以下作用:
     1)改善功能/总体结果(如残废和障碍),即提高病人在日常生活中基本的和借助工具的独立性。
     2)改善神经缺失。
     在对药物疗效进行研究时,应注意反映上述目的。
     由于这些病人一般比较脆弱,出现并发症的危险性高,因此,卒中领域的治疗药物必须是预期十分安全的。在缺血性卒中,使用抗栓药物时需特别注意以下问题
     1)由于脑和其他大出血并发症,死亡率增加的危险性。
     2)发生有症状或无症状的颅内出血。
     目前尚无任何理想的单一卒中结果量表(scales)可以使用。实际上,所有可用的结果量表适用于探索不同领域的恢复情况,均有其局限性。考虑到卒中的状、严重性、恢复形式不同,推荐联合应用不同结果量表(见第三部分),对上述特殊领域进行评价。
     1、主要疗效终点
     主要疗效指标,应根据所研究药物的预期作用确定。可测定在卒中后重新获得功能独立(无残疾生存或伴有轻微残疾)的存活病人比例,用一种功能结果量表或一个更全面的残废或障碍量表进行评估。
     在研究方案中,必须规定和阐明有效(可能包括轻微残废)的判断方法。可采用有效/无效分析方法(对分dichotomic分析),并将神经学上的结果量表作为次要疗效指标。这种分析方法,可显示一种药物有效地使病人从严重结果改善为中度残废组,从中度残废改善至恢复组,即药物适用于所有严重程度的卒中病人,使病人在他们的日常生活独立性方面达到较高的级别。再者,对于这种分析,在研究方案中,需要对有临床意义的改善予以明确定义并阐明。
     在这种情况下,与对分(dichotomic)分析比较,范畴(categorical)分析提供的药物作用信息更多。
     次要疗效指标应证明神经缺失的改善,用一种可以使用的神经学卒中量表进行测定,以验证研究药物的特异作用。
     除了证明疗效之外,要对死亡率进行单独分析。对于一种新药,无论对发病率的益处如何,必须确信不会增加死亡率。
     2、次要疗效终点
     次要终点的选择,应能够在一定程度上反映药物疗效,与主要指标的结果有一致性。应用新的神经影像技术可测定梗塞区域的体积,其有效性已得到证实,可用作次要终点。在该领域,强烈鼓励进行进一步研究。然而,不能考虑将MRI检查作为已知的疗效替代终点,仅可作为一种补充-但不能替代,至少在Ⅲ期可作为适当的临床指标。
     三、评价疗效的方法
     测定卒中相关损害、残疾和障碍,包括神经学缺失量表、功能和总体结果量表以及健康相关的生活质量量表(尽管后者尚未开发出卒中特异性的标准,且必须进行验证)的评价标准。
     在急性卒中试验中应用的等级评定量表和仪器,应该是有效、可靠的,对变化很敏感,且尽可能容易、快速地使用。
     下面是一些经常使用的量表。如果对卒中是有效的,也可以使用其他量表或测试方法,应在测试质量标准的基础上对其选择予以证明。
     3.1 功能结果量表
     在卒中研究中,日常生活基本活动(activities of daily living,ADL)的Barthel指数(index),是最广泛应用的功能结果和残疾的测定方法。如果选用某一分值作为有效标准,在研究方案中应对其加以解释。在某些特殊环境下(例如认知功能障碍和痴呆病人),其他ADL量表可能更合适。
     3.2 总体结果量表
     总体结果量表包括改良的Rankin 量表(Modified Rankin Scale),是对残疾和障碍的一种简单的总体测定。Glasgow结果量表(the Glasgow Outcome Scale),其结构相似。在研究方案中,必须明确药物治疗有效的定义,并加以证明。
     3.3 神经学缺失量表
     在急性卒中的临床试验中,已经用过几种神经学损害量表,特别是下述量表:
     1) Scandinavian Stroke Scale (SSS)
     2) Canadian Neurological Scale(CNS)
     3) National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS)
     4) Unified Stroke Scale (USS)
     对于这些神经学评价量表,不推荐对观察结果简单地采用有效/无效的判断方法。因为同一种类病人的临床表现可能不同,这种方法有可能丢失重要信息。
     3.4 健康相关的生活质量(quality of life,QoL)量表
     目前,QoL量表还不是卒中所关注的主要终点。如果应用这些量表,他们对卒中应是有效的。在将来的试验中,鼓励开发新的有效量表。
     QoL量表用作额外的证据时,应特别注意可能的混杂因素,如卒中后抑郁或环境变化可能干扰特定的治疗作用。
     四、病人选择
     根据所述适应症,必须规定目标人群,并反映在病人选择标准中。入选/排除标准应与特定研究药物的假定作用机制相关。
     应尽力保证试验人群尽可能接近试图治疗的目标人群。在疾病严重性、病变部位和病因学方面仍然允许一定程度不同。
     与老年病人相比,年轻缺血/出血卒中病人获得有利结果的可能性较大,因此,年轻病人例数的轻微失衡可能导致结果偏差。应通过分层和/或在分析中加以考虑。
     4.1 鉴别诊断
     根据所研发药物的作用机制,为保证受试者安全,在病例入选前,可能必须应用适当的影像技术对梗塞和出血进行鉴别。
     例如,对于溶栓药物,在临床试验的参加者中必须排除出血性卒中、出血性梗塞、或硬膜下和硬膜外出血的病人。如不进行CT影像检查,在根据临床表现诊断的缺血性卒中人群中,脑内出血者可能高达15%。因此,诊断检查应包括脑CT(仅在怀疑蛛网膜下腔出血但CT影像未发现异常时进行脑脊液检查)。
     ITT分析应为主要分析(见6)。在试验入选前,尽可能通过适当的神经学检查和足够的诊断程序,保证准确诊断“缺血和/或出血性卒中”(包括进一步的细化和鉴别,如必要)非常重要。
     对于较少关注安全性的化合物(例如神经保护剂),从安全性观点,可允许入选不同病因(包括缺血和出血性卒中)的病人,甚至于仅期望在缺血性脑梗塞病人获益的情况下也可如此。这种“急症治疗”可给予任何怀疑急性卒中者,节省了进行脑影像检查和解释检查结果所需要的时间。在这种情况下,修订的ITT分析是可接受的,由独立的、非利益团体排除病人是正当的。但是仍然要求采用未进行调整的ITT分析,包括试验入选的所有病人,作为接受这样一种药物的人群(缺血和出血性卒中病人),进行主要效益-风险评价。
     4.2 严重性
     在临床试验参加者中,排除轻型卒中病人(自发性恢复的可能性高)或非常严重卒中病人(伴有已经不可修复的大面积脑损害)是合理的。如果排除了这些病人,在临床试验方案中,应在神经学等级评定量表中确定适当的切点分值,参考有关急性卒中后自然过程和最终结果的流行病学知识,证明其合理性。
     4.3 伴随疾病
     须明确研究人群可能同时存在的伴随疾病因素的特征。在研究方案中,应保证对卒中前存在的疾病进行评价,并努力鉴别卒中相关的残疾和其他原因如痴呆、跛行、骨关节炎引起的残疾。 在关键的(pivotal)试验中,应排除卒中发生前日常活动不能自理的病人。对可能影响卒中结果的伴随疾病(如发热、高血糖、低血压、房颤)应予以说明。
     五、临床试验的设计
     5.1 治疗探索试验:
     对于治疗探索试验,除了主要的安全性目的外,可在神经学的结果和/或仅在一个替代脑影像测定方面进行疗效(在假设产生的感觉)评价。
     5.2 治疗确证试验:
     在欧洲,由于至今尚未批准任何一个急性卒中的特殊治疗,因此,对于三期确证试验,随机、双盲、安慰剂对照研究设计是必要的。对于这种关键的(Pivotal)研究,三个月的疗程是适当的。
     对治疗设定的参数应特别注意,必须根据临床试验确定适应症。要特别关注临床试验的一般性(generalisability)问题,包括不同地区的特性,诸如收住院的时间/开始给药的时间,监护病房的可用性,经过培训的职员、神经放射学技术和急症诊断专家等。通过对中心/国家效应进行分析,大规模国际多中心试验有助于回答这些问题。
     为避免偏差,对于两个治疗组的所有病人,应保证早期(非药理的)医疗标准和康复治疗措施的标准化和具有可比性。
     在临床研究中,可能会影响治疗结果的所有特殊治疗,应记录至90天(或最后一次评价点)。应进行与该人群常规应用的药品(如抗高血压药物,ASA,肝素,香豆素)的相互作用研究。
     药物治疗仅仅是卒中治疗的一部分,临床试验仅在适当基础治疗的情况下才能进行。如ICH E9(临床试验的统计原则)所述。每个大规模试验应有一个科学上合格的指导委员会,一个独立的数据监测委员会。
     六、统计考虑
     如果要证明疗效优于安慰剂,ITT分析应为主要统计分析方法。然而,也需提供PP分析资料。应对两种分析的数据进行比较。对于确证试验,应按照研究方案中描述的计划进行统计分析,如ICH E9 所述。
     有关预定分析计划的任何调整,都应予以关注。对原始分析计划的任何调整,必须参照已有的科学证据予以适当证明,并必须在获得病人分配至治疗组(盲法或非盲法)的任何信息之前应用。
     到目前为止,调整预定分析计划时遇到的(陷阱)缺陷如下:
     1)有效/无效判断分值的变化
     2)治疗成功/失败定义的变化
     3)关于开始治疗时间窗、初始严重性、年龄组等亚组分层的探索。
     在主要分析未能证明疗效的情况下,不能仅仅根据次要终点分析(即使在研究方案中预定)结果证明疗效。
     七、安全性评价
     需要仔细权衡期望的效益和新药的潜在危险。考虑到颅内出血和其他严重或威胁生命并发症的危险性,卒中领域的治疗药物必须足够安全。应特别关注下述情况
     1、死亡(死亡率数据应详细说明潜在的原因)
     2、在抗栓或溶栓药物的情况下,颅内出血/出血性转化(在研究方案中给出定义)引起新的症状或已有症状的恶化。
     3、脑水肿引起脑疝(herniation)和死亡。
     其他需要仔细记录的潜在不良事件包括:
     1)癫痫发作
     2)心脏传导异常,心律失常
     3)凝血和纤溶的作用
     4)低血压/高血压
     5)体温过高
     6)高血糖
     7)严重感染
     8)深静脉血栓,肺栓塞和静脉血栓栓塞
     9)呕吐
     10)焦虑,幻觉,激动
    
    

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