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原料药制备工艺研究指导原则(讨论稿)
 
     原料药的制备工艺:试制路线、反应条件、精制方法、化学原料的来源及质量标准(讨论稿)
    
     原料药制备工艺的研究资料及文献资料是向SDA申报新药时提交的第5号申报资料(原料药部分),包括试制路线、反应条件、工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、主要中间体,产品的精制及质量控制方法等。该研究资料是生产单位制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。
    
     1.申报新药的原料药,包括用化学合成、半合成以及由天然物中提取的单体或组分等,都要说明其研究背景,制备工艺、路线的依据并附参考文献。
    
     1.1若有几种不同路线,应分别写出化学反应式,简述未采用的路线,详述采用的路线和理由:应说明所用工艺与文献方法有无区别,诺有改进应作出说明。
    
     1.2对所采用工艺路线,写出详细的化学反应式(包括立体化学)、反应条件和操作步骤,注明投料量(并注明摩尔数)、收得率、原料[1]的来源及规格标准,并提供工艺流程图。
    
     1.3详细说明各步反应的终点控制方法,主要中间体和成品的精制及质量控制方法,并提供相应的数据或图谱,以保证最终产品的质量。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物,应说明其检测方法和控制限度。
    
     1.4说明在制备过程中所使用的溶媒回收利用的情况。在所采用的制备工艺中应避免使用ICH分类[2]中的第一类溶剂,限制使用第二类溶剂。如果制备工艺中使用了这些溶剂则要对其在成品中的残留量进行检查并规定其限度。
    
     1.5申报生产时,应提供中试规模的生产工艺,包括设备、生产控制参数等,提供连续生产至少三批的各步工艺的相应数据(和相应批号[3]的批记录[4]备查),以证明该工艺的生产可行性与稳定性。中试放大的具体投料量应结合该药的制剂规格、剂型及临床使用情况而定,一般每批号原料药的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
    
     1.6说明制备工艺中的三废处理方案
    
     1.7从天然产物中提取的单体或组分应写出原料来源、学名、提取部分及工艺收率等。发酵生产的抗生素应写出菌种选育、发酵培养条件、提取工艺及收率等,并提供制备工艺流程图。其它要求同化学合成药物。
    
     2.在新药申报过程中若制备工艺、原料药成品的精制方法有改变,应说明改变的理由及对产品质量的影响(如晶型的变化,有关物质的种类及量的变化、稳定性的变化等)。
    
     3.说明所申报的产品及工艺方法在国内、外的知识产权状况,并提供依据。
    
     4.应说明实施研究工作的时间、地点,如涉及不同的地点和单位,亦应加以说明。
    
     5.所申报的资料要客观、真实,不得以任何理由提供应虚假资料。
    
     6.申报资料应符合形式审查的要求。
    
     注:
    
     [1]原料:包括反应原料、溶剂,催化剂等。对特殊专用中间体应提供合法来源证明及质量标准。药品生产所用原料应从符合规定的单位购进。
    
     [2]李眉、马玉楠:《简介ICH关于药品中溶剂残留量的指导原则》,中国药师,1998,1(3):119-120。
    
     [3]批号:在规定限度内具有同一性质和量,并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。
    
     [4]批记录:批生产记录内容包括:产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名,有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。
    
     批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整,并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁,不得撕毁和任意涂改,更改时,在更改处签名,并使原数据仍可辩认。
    
    
     原料药制备工艺研究指导原则起草说明
    
    
     原料药制备工艺部分的研究资料及文献资料是生产单位按照《药品生产质量管理规范》(1998年修订)的要求制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程和批生产记录等产品生产管理文件的依据。文中:
    
     1.要求提供原料药的制备工艺,包括试制路线、反应条件、工艺流程图、主要中间体、产品的精制及质量控制方法、化学原料的来源及质量标准等。
    
     1.1要求提供在申报资料中所选用的试制路线背景材料,说明试制路线是自行设计,参照文献或参照改进等。
    
     1.2-1.4要求从原料的来源及规格标准;主要中间体的精制方法及质量要求;成品的精制方法及质量标准等三个方面实施在原料药制备过程中的质量管理,以保证成品的质量。
    
     提供制订为制备一定数量成品所需起始原料的数量,以及工艺、制备说明、注意事项、包括制备过程中控制的产品生产工艺规程或标准操作规程等所必需的基础材料。
    
     1.5提出了新药在申报生产时对成品连续生产批数及批产量的要求,并要求形成与新药申报生产的批号相应的批生产记录备查。批生产记录不要求和生产申报资料一起申报。
    
     2.强调了在新药申报过程中如制备工艺或成品精制方法有改变时必须要向技术审查部门报告并经审核。以避免由于精制方法等的改变而影响产品的质量。
    
     3-4要求说明所申报的产品及工艺方法在国内外的知识产权状况,进行该新药申报研究与开发的有关单位的地点、时间等的情况。
    
     5.强调申报资料必须真实。
    
    
     注释: 对原料、批号、批记录等的解释均参考或引用了由国家药品监督管理局发布并自一九九九年七月一日起施行的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)中的第四十一条、第六十九条、第六十二条2和第六十八条。
    
    
    
    
    
    

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