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生化药药学研究指导原则
 
     生化药品的定义及范围:生化药品系指动物,植物和微生物等生物体中经分离提取、生物合成、生物-化学合成DNA重组等生物技术获得的一类防病、治病的药物。主要包括:氨基酸、核苷、核苷酸及其衍生物、多肽、蛋白质、酶、辅酶、脂质及多糖类等生化物质。
    
     由于生化药有相当一部分是大分子物质,故与一般化学药的要求有一定的差别,为此补充增定指导原则如下:
    
     一、名称
    
     生化药品的通用名和商品名制订同化学药。
    
     生化药品的英文名一般为WHO编订的国际非专有药名(International Nonproprietary Names For Pharmaceutical Substances,简称INN)为准,如INN未列入的,可参照国际生化协会命名委员会(NCINB)及生化命名联合委员会(ICBN)公布的名称拟定,其中文释名除参照中国生化协会名词审定委员会列出的生化名词外,尚需结合药学的特点或惯例进行拟定。
    
     二、工艺和处方
    
     原则上与化学药要求相同。因生化药品的原料药大都来自动物器官组织或微生物发酵物,其提取纯化工艺对产品质量起到至关重要的作用。
    
     1.对提取所用的组织或器官,应有相应的质量标准,包括动物种属和来源、年龄、采集部位及方法,检疫要求(含人畜共患疾病的病原体)及质控方法和指标。
    
     2.生产工艺的研究和确定除详细的工艺流程外,还应提供在不同的提取和纯化条件下,活性组份的得率和纯度的有关数据,对各步中间体应有质控指标。
    
     3.微生物发酵提取的生化药品应对菌种进行检定,确认其对人的安全性并应有相应的质控标准。
    
     4.由人体代谢物提取的生化药品,工艺中应有可靠的灭活病毒的方法,必要时,对其进行验证。
    
     5.制剂的处方和工艺按生化药品的有关特性而制定。
    
     三、结构和组份的验证
    
     生化药中有效成分、结构和组份基本上可归纳为以下三种情况,具体要求如下:
    
     1.单类别、单组份:有效成分的分子结构清楚,成分单一。小分子单体和氨基酸、单核苷和核苷酸及其衍生物、辅酶和脂类。可按化学药(单体)的要求,提供相应的试验数据及有关文献资料。大分子单体为多肽、蛋白质或酶类,需提供分子结构的氨基酸序列,如天然序列已有文献报道,按惯例只需测N-末端15个氨基酸,其序列与文献一致即可。分子量测定需用质谱分析或毛细管电泳等法,必要时,应提供其生物活性的试验报告;如为多聚核苷酸类,需提供相应的核苷酸序列、分子量和生物活性试验,要求同上。
    
     2.单类别、多组份:有效成分的类别清楚,但组份呈不均一性或多相性成分,或有同功作用但呈不同分子形式,或分子量接近,目前尚无有效的分离技术。如多肽、多相性蛋白、多相性酶、聚多糖、聚核苷酸等。除用化学手段外,尚需用HPLC或SDS-PAGE等提供组分的相对百分含量、分子量分布及组成恒定的比例。并证明多相性成分中各主成分与生物活性的关系。
    
     3.多类别、多组份的混合物:该混合物整体有一定的生物活性,有效成分为多类别,各类别中呈现多组份。该类混合物应确证各类别每一类别的总量及恒定的类别总含量比,应提供各类别及整体的生物活性的试验报告。
    
     四、理化常数、纯度、含量或效价等质量标准的研究
    
     1.理化常数:除一般化学药品理化常数外,尚有,粘度(蛋白质、聚多糖)、分子量(多肽、蛋白、酶、核苷酸等;一般可用SDS-PAGE、HPLC凝胶法、渗透压法、沉降系数等法测定)、等电点(生化法或等电点聚焦法)等,通过理化常数的测定可鉴别或检查药物的纯度。
    
     2.纯度检查:多种渠道带入的无机杂质其检查与化学药相同,但生化药中纯度检查其含义与化学药有所不同,如除HPLC、电泳、毛细管电泳等表示纯度外,酶类药尚需提供比活,一般指效价单位/mg蛋白;核苷酸类药需提供光谱比值;多糖类需提供分子量分布与含量数据与纯度相关的数据等。
    
     此外,有关物质的检查项,小分子单体生化药品的有关物质检查同化学药。大分子生化药品的有关物质检查,一般应选用HPLC或SDS-PAGE。除RP-HPLC外,还可以用高效凝胶色谱法(HPSEC)或高效离子交换色谱法(HPIEC)。根据分子量或分子电荷的不同,检测聚合体、大分子杂质或氧化产物和降解物等有关物质。SDS-PAGE应包括还原和非还原条件下的试验。多组份、多类别的生化药物在无法用色谱法或电泳法做有关物质检查时,可用其它的安全性检查法(如过敏、降压、异常毒性和免疫应答等试验)以保证其安全性。
    
     3.含量或效价:测定方法应具有专属、灵敏、准确和简便的特点。对无合适的理化测定法测定其有效活性组份的生化药物,可用体外或体内生物活性测定法,并提供有关生物活性测定方法学的验证数据和资料。活性测定方法的活力单位应尽量与国际上惯用单位一致。如方法中需对照品或标准品,尚需提供对照品或标准品的制备方法、标定结果及纯度、含量、效价和稳定性等资料及质量标准。
    
     五、稳定性
    
     除对温度敏感的生化药品,需提供温度动态曲线,并求出其敏感点温度,订出相应的保存条件和有效期外,其余同化学药。
    
     考察项目,原则上同化学药。
    
     六、质量标准与起草说明
    
     除另有规定外,原则上同化学药。
    
    

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